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Presseerklärung des Weizmann Instituts, Israel,

Neue synthetische Moleküle gegen Autoimmunkrankheiten wie Morbus Crohn und rheumatoide Arthritis erfolgreich bei Mäusen eingesetzt

Ein Wissenschaftlerteam des Weizmann Instituts drehte den Spieß für eine Autoimmunkrankheit um. Bei Krankheiten wie Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis attackiert das Immunsystem versehentlich das Körpergewebe. Aber die Wissenschaftler haben es nun geschafft, das Immunsystem von Mäusen zu überlisten und die Abwehrfunktionen auf ein Enzym namens MMP9, einem der wichtigsten Spieler des Körpers im autoimmunen Prozess, zu richten. Die Ergebnisse dieser Forschungsarbeit erscheinen heute im Fachblatt "Nature Medicine".

Prof. Irit Sagi und ihr Forschungsteam aus dem Fachbereich Biologische Regulation haben Jahre auf der Suche nach Wegen verbracht, die Mitglieder der Matrix-Metalloproteinase-Familie (MMP) zu isolieren und zu blockieren. Diese Proteine schneiden sich durch Trägermaterial in unseren Körpern wie beispielsweise das Kollagen, das neben vielen anderen Dingen von großer Bedeutung für die Zellbewegung, -proliferation und die Wundheilung ist. Aber wenn einige Mitglieder dieser Familie, insbesondere das MMP9, außer Kontrolle geraten, können sie Autoimmunkrankheiten und Krebsmetastasen helfen und sie sogar unterstützen.
Ursprünglich hatten Sagi und andere Forscher synthetische Arzneimoleküle entwickelt, die das MMP direkt angreifen. Aber diese Mittel waren allzu grobe Werkzeuge mit verheerenden Nebenwirkungen. Im Rahmen seines genauen Regulationsprogramms, das die Enzyme in Schach hält, produziert der Körper normalerweise seine eigenen MMP-Blocker, bekannt als TIMPs. Im Gegensatz zu synthetischen Arzneimitteln fungieren diese auf sehr selektive Weise. Ein Arm eines jeden TIMPs ist so gebaut, dass er genau in einen Rezeptor in dem Enzym passt, das das aktive Teil – ein Metallzinkion umgeben von drei Histidin-Peptiden – beherbergt, wobei es dadurch hermetisch abgeschlossen wird.

Dr. Netta Sela-Passwell begann als MSc-Studentin in Sagis Labor an einem alternativen Ansatz zu arbeiten, den sie auch für ihre Doktorarbeit fortsetzte. Sie entschied gemeinsam mit Sagi, dass sie anstelle der Entwicklung eines synthetischen Moleküls zur direkten Attacke von MMPs versuchen, natürliche Antikörper zu generieren, um das Immunsystem auszutricksen und das MMP9 über die Immunisierung anzugreifen, und zwar genau so wie die Immunisierung mit einem abgetöteten Virus das Immunsystem dazu veranlasst Antikörper zu entwickeln, um das Enzym an seiner aktiven Stelle zu blockieren.
Gemeinsam mit Prof. Abraham Shanzer von der Abteilung für Organische Chemie stellten sie eine künstliche Version des Metallzink-Histidinkomplexes inmitten der aktiven MMP9-Stelle her. Dann injizierten sie diese winzigen synthetischen Moleküle in Mäuse und testeten danach, ob das Mäuseblut Anzeichen von Immunaktivität gegen MMPs aufweist. Die Antikörper, die sie fanden und die sie "Metallokörper" nannten, waren den TIMPs ähnlich aber nicht mit ihnen identisch. Eine detaillierte Analyse ihrer Atomstruktur suggerierte, dass sie ähnlich fungieren und sich in eine Aussparung des Enzyms einklinken und die aktive Stelle blockieren. Die Metallokörper agierten nur bei zwei Mitgliedern der MMP-Familie selektiv – MMP2 und 9 – und sie hefteten sich eng an die Maus- und die menschliche Version dieser Enzyme an.
Ihren Annahmen folgend, als sie eine Entzündung simulierten, die der Crohn-Krankheit in Mäusen ähnelte, wurden die Symptome verhindert, wenn die Mäuse mit den o.g. Metallokörpern behandelt wurden. "Wir freuten uns nicht nur über das Potenzial dieser Methode zur Behandlung von Morbus Crohn," sagt Sagi, "sondern über das Potenzial dieses Ansatzes zur Erforschung neuer Behandlungsformen für viele andere Krankheiten."
Yeda, der technologische Zweig des Weizmann Instituts hat einen Patentantrag für die synthetischen Immunisierungsmoleküle und für die Metallokörper eingereicht.

An der Forschungsarbeit waren auch Dr. Orly Dym, Dr. Haim Rozenberg, Dr. Raanan Margalit, Dr. Rina Arad-Yellin und Dr. Tsipi Shoam aus den Fachbereichen Strukturelle Biologie, Immunologie und Biologische Regulation, Rghavendra Kikkeri von der Abteilung Organische Chemie, Miriam Eisenstein von der Abteilung für Chemical Research Support, Ori Brenner von der Abteilung für Veterinärresourcen und Tamar Danon von der Abteilung für Molekulare Zellbiologie beteiligt.

Prof. Irit Sagis Forschungsarbeit wird von dem Spencer Charitable Fund, dem Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, von Cynthia Adelson in Kanada, Mireille Steinberg in Kanada, dem Leonard and Carol Berall Post Doctoral Fellowship und dem Ilse Katz Institute for Material Sciences and Magnetic Resonance Research finanziert. Prof. Sagi hält den Maurizio-Pontecorvo-Lehrstuhl inne.

Das Weizmann Institut in Rehovot, Israel, gehört weltweit zu den führenden multidisziplinären Forschungseinrichtungen. Seine 2700 Wissenschaftler, Studenten, Techniker und anderen Mitarbeiter sind in einem breiten Spektrum naturwissenschaftlicher Forschung tätig. Zu den Forschungszielen des Instituts gehören neue Möglichkeiten im Kampf gegen Krankheit und Hunger, die Untersuchung wichtiger Fragestellungen in Mathematik und Informatik, die Erforschung der Physik der Materie und des Universums und die Entwicklung neuer Werkstoffe und neuer Strategien für den Umweltschutz.
Die Nachrichten des Weizmann-Instituts sind im World Wide Web unter
http://wis-wander.weizmann.ac.il/site/EN/homepage.asp
hinterlegt und ebenfalls unter http://www.eurekalert.org abrufbar
Quelle: Presseinformation Weizmann Institur, Israel,

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