Quelle:
Fachblatt Lancet
Erstmalig
gelang es englischen Forschern die positive Wirkung eines neuartigen
Krebsmedikaments nachzuweisen
Von
Dr. med. Jochen Kubitschek
Da
die bisher bei Krebserkrankungen zum Einsatz kommenden hochtoxischen
Chemotherapien bei den meisten zahlenmäßig weit verbreiteten Tumoren
eher enttäuscht haben, suchen Forscher weltweit nach Alternativen.
Ein Denkansatz ist seit einiger Zeit die Überlegung, die auf eine
optimale Blutversorgung angewiesenen, schnell wachsenden Krebsgeschwülste
durch eine Beeinflussung der Blut- und somit der Sauerstoffversorgung
möglichst „auszuhungern“. Dieser theoretische Ansatz
funktionierte aber bisher in der Praxis nur unbefriedigend. Daher
sind die Ergebnisse einer jetzt im Fachblatt Lancet Oncology
veröffentlichten wissenschaftlichen Studie für die Zukunft der
Krebsmedizin möglicherweise von großer praktischer Bedeutung.
In
der Untersuchung konnten englische Forscher
um Professor Peter Hoskin (Mount Vernon Cancer Centre, Middlesex,
Großbritannien) erstmalig den Beweis dafür erbringen, dass
Stickoxid (Stickstoffmonoxid =NO) offenbar tatsächlich - wie theoretisch
bereits vermutet - eine wichtige Rolle bei der Blutversorgung
bösartiger Tumore spielt. Schon längere Zeit ist bekannt, dass
das im körpereigenen Stoffwechsel gebildete Stickoxid die Muskulatur
der Blutgefäße erschlaffen lässt und zur Bildung neuer Blutgefäße
beiträgt. Dadurch wird die Sauerstoffversorgung der Tumore verbessert.
Die Experten gingen somit davon aus, dass eine vermehrte Bildung
von Stickoxid bei individuellen Tumoren wahrscheinlich dessen
Wachstum eher fördert und somit für einen besonders bösartigen
Verlauf der Krankheit sorgen könnte.
Beeinflussung der körpereigenen Stickoxid-Synthese vermindert
die Blutversorgung eines Tumors und wirkt so als "Wachstumsbremse"
Es
wurde daher von vielen Onkologen die theoretisch gut fundierte
These aufgestellt, dass sich über die Beeinflussung der
körpereigenen Stickoxid-Synthese die Blutversorgung eines Tumors
im Sinne einer "Wachstumsbremse" modifizieren lässt.
Eine optimale Durchblutung ist besonders für schnell wachsende
bösartige Tumore überlebenswichtig, da sich die Tumorzellen ständig
vermehren und so die Masse des Tumors und den Sauerstoffbedarf
vergrößern. Eine Senkung der körpereigenen Stickoxid-Synthese
sollte daher die Neubildung von Blutgefäßen erschweren und außerdem
über eine Engstellung der vorhandenen Blutgefäße zu einer Minderdurchblutung
der individuellen Krebsgeschwulst führen. Allerdings
wurde diese theoretisch so einleuchtende These bisher
nicht bei Krebspatienten getestet.
In
der vorliegenden Studie erhielten erstmalig 18 Krebspatienten
intravenös in ansteigender Konzentration eine einmalige Dosis
des Stickoxid-Synthese-Hemmers N-nitro-L-arginine
(L-NNA). Bei den 8 Patienten, die eine höhere Dosis von L-NNA
erhielten zeigte sich bereits eine Stunde nach Gabe des Wirkstoffs
bei der Untersuchung mit einem CT (CT=Computertomograph), dass
das Blutvolumen des Tumors tatsächlich wie erhofft signifikant
kleiner wurde. Dieser erwünschte Effekt hielt über 24 Stunden
an. Es zeigte sich auch, dass es eine deutliche Verbindung zwischen
der Konzentration von L-NNA im Blut der Patienten und dem Rückgang
des Blutvolumens des Tumors gab. Die lang anhaltende Wirkung des
Stickoxid-Synthese-Hemmers führten die Forscher auf den Umstand
zurück, dass sich die Wände der Blutgefäße des jeweiligen Tumors
von jenen „normaler“ Blutgefäße unterscheiden. Die Unreife der
Blutgefäße macht sie offenbar besonders empfänglich für die Wirkung
von L-NNA.
Neues Krebsmedikament hat kaum Nebenwirkungen
Die beobachteten Nebenwirkungen der Behandlung bezogen sich ausschließlich
auf das Herz-Kreislaufsystem. Es kam lediglich zu einer geringen
Verlangsamung der Pulsfrequenz und einer ebenso mäßigen Erhöhung
des Blutdrucks.
Einer
der Autoren der Studie, Dr. Quan-Sing, betonte, dass die
überraschend positiven Ergebnisse dieser ersten Studie an Krebspatienten
wahrscheinlich schon bald Anlass für weitere klinische Untersuchungen
sein werden.
mehr Informationen hier: http://de.wikipedia.org/wiki/Stickstoffmonoxid
EARLY
ONLINE PUBLICATION: Monday January 15, 2007
EMBARGO:
18:30H EST Sunday January 14, 2007
NEW
CANCER DRUG SHOWN TO BE ACTIVE IN PATIENTS FOR THE FIRST TIME
A
drug which blocks the action of a naturally occurring enzyme has,
for the first time, shown activity in patients with cancer, according
to UK researchers reporting online today (Monday January 15, 2007)
in
The Lancet Oncology. “We have shown in vivo in patients with cancer
that nitric oxide has a role in maintaining tumour blood supply,
and we provide early clinical evidence that inhibition of
nitric-oxide synthesis has tumour anti-vascular activity"
says lead author Prof Peter Hoskin (Mount Vernon Cancer Centre,
Middlesex, UK).
Maintenance
of the blood supply to tumours is essential if these cell masses
are to continue dividing and growing. Several studies in animals
have suggested that enzymes involved in the synthesis of nitric
oxide might play a role in maintaining this blood supply. Drugs
which block the nitric oxide synthase enzymes have therefore been
proposed as potential anticancer agents. The study authors assessed
the effect of the nitric oxide synthase blocker, N-nitro-L-arginine
(L-NNA), on tumour blood volume in 18 patients with various cancers
enrolled on a dose-escalation phase I study.
In
8 patients given the higher doses of the drug L-NNA, imaging scans
showed that tumour blood volume decreased significantly 1 h after administration of the drug and that this decrease was maintained
at 24 h. Furthermore, there was a significant correlation between
concentrations of L-NNA in the patients’ blood and the reduction
in tumour blood volume at 24 h, providing further supporting evidence
of the drug’s anti-vascular activity.
First
author Dr Quan-Sing Ng (Mount Vernon Cancer Centre, Middlesex,
UK) states: “the sustained reductions in tumour blood volume seen
in all patients after just a single dose of L-NNA is exciting,
and there is potential for its use as a novel vascular targeting
agent in the treatment of cancer. This study provides support
for further development of this agent in clinical trials”.
Contact:
Prof Peter J Hoskin. Marie Curie Research Wing, Mount Vernon Cancer
Centre, Rickmansworth Road, Middlesex, HA6 2RN, UK. peterhoskin@nhs.net
http://oncology.thelancet.com
Published online January 15, 2007
DOI:10.1016/S1470-2045(07)70001-3 1
Articles
Effect
of nitric-oxide synthesis on tumour blood volume and vascular
activity: a phase I study
Quan-Sing
Ng, Vicky Goh, Jessica Milner, Michael R Stratford, Lisa K Folkes,
Gillian M Tozer, Michele I Saunders, Peter J Hoskin
Summary
Background
Nitric oxide has been implicated in tumour angiogenesis and in
the maintaining of vasodilator tone of tumour blood vessels. The
tumour vascular effects of inhibition of nitric-oxide synthesis
have not been investigated in patients with cancer.
Methods
Seven women and 11 men (12
with non-small-cell lung cancer, five prostate cancer, and one
cervical cancer) were recruited onto a phase I dose-escalation
study and received a single dose of
the nitric oxide synthase inhibitor, N-nitro-L-arginine (L-NNA).
Dose escalation was done by a modified Fibonacci scale with three
patients at each dose level, starting with 0·1 mg/kg. Changes
in dynamic contrast-enhanced CT measures of tumour relative blood
volume and transfer constant (K) were measured at 1 h and 24 h
after L-NNA administration.
Findings
In the 18 patients, toxic effects were self-limiting cardiovascular
changes: three patients had Common Toxicity Criteria version 2.0
grade 1 hypertension; two had grade 1 sinus bradycardia; and one
had grade 1 palpitation. L-NNA area under the curve (AUC) increased
linearly with dose from 163 μmol min-1 L-1 at 0·1 mg/kg L-NNA
to 2150 μmol min-1 L-1 at 0·9 mg/kg L-NNA. In eight patients
that underwent dynamic CT scanning, tumour blood volume decreased
1 h after L-NNA treatment (mean 42·9% [range 12·0–62·1]; paired
t test p=0·0070), which was sustained for up to 24 h (mean 33·9%
[range 6·5–64·9]; p=0·035). This decrease in blood volume was
associated with an increase in the number of non-perfused pixels
from 7·3% (SD 5·5) at baseline to 25·1% (15·3; p=0·0089) at 1
h, and 18·2% (12·9; p=0·050) at 24 h. There was a significant
correlation between L-NNA plasma AUC and the reduction in tumour
blood volume at 24 h after L-NNA (r=0·83; p=0·010).
Interpretation We
have shown in vivo in patients with cancer that nitric oxide has
a role in maintaining tumour blood supply, and we provide early
clinical evidence that inhibition of nitric-oxide synthesis has
tumour antivascular activity.
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